Gut-brain axis e Disturbi dello Spettro Autistico: implicazioni

La summa del pensiero ippocratico circa la nosologia era che “tutte le malattie hanno origine nell’intestino” (Ippocrate, IV secolo a.C.), volendo così sottolineare l’equivalenza tra benessere del tratto gastro-intestinale e salute dell’intero organismo. Il padre fondatore della medicina non si è allontanato molto da ciò che corrisponde alla realtà, pur non essendo a conoscenza della fittissima rete neuronale che si dipana nel nostro intestino (tanto complessa da essere stata definita “secondo cervello”) che si è rivelata giocare un ruolo fondamentale nell’omeostasi dell’organismo umano (Costa et al., 2000).
Oggi conosciamo le fondamentali interazioni tra il sistema nervoso centrale (SNC) e l’intestino: in particolare, sappiamo che alterazioni di quest’ultimo possono influenzare e modificare la maturazione del SNC ( Mayer et al., 2014). Stanno emergendo sempre più evidenze circa il possibile coinvolgimento di alterazioni intestinali nella genesi di malattie neurologiche e psichiatriche, ma anche dei disturbi del Neurosviluppo.
Questo è il caso dei Disturbi dello Spettro Autistico (ASD), che fin dalla loro prima descrizione formale, si caratterizzano per una considerevole comorbilità con sintomi gastro-intestinali (Kanner, 1943, Asperger 1961). I principali riscontri sono: sul versante anatomico, un’infiammazione aspecifica della mucosa intestinale; dal punto di vista funzionale, secrezione, motilità e permeabilità della parete intestinale. Tali problemi possono rivelarsi in un’ampia gamma di manifestazioni, che può variare da modesti disturbi addominali a gravi danni d’organo, anche mortali.
Negli ultimi decenni è stato pubblicato un considerevole numero di articoli circa l’asse intestino cervello e le sue implicazioni negli ASD, ma i dati rilevati sono purtroppo ancora troppo eterogenei per poter trarne inferenze causali; basti pensare che gli studi sulla prevalenza delle patologie gastro-intestinali nei soggetti affetti da autismo la attestano dal 9% al 91% - nonostante questa variabilità di risultati è però chiaramente dimostrata un’incidenza più alta di questi disturbi negli ASD rispetto alla popolazione generale (Buie et al., 2010)-.
Analizzando la letteratura sembra emergere tuttavia come la presenza e la gravità di disturbi gastrointestinali sembrino correlare con la gravità dell’ASD stesso, ovvero soggetti con una sintomatologia di ASD più severa sono affetti da problemi enterici di più grave entità (Adams et al., 2011).
Molti studi hanno riportato che le alterazioni più consistenti riguardano la barriera intestinale e il microbiota (comunemente ‘flora batterica’).
Per quanto riguarda l’alterata barriera intestinale, essa si esplica prevalentemente nel leaky gut (letteralmente “intestino gocciolante”) che identifica un intestino iper-permeabile. Questa condizione permette a macromolecole intestinali di passare nel torrente ematico, potendo così esercitare un’importante azione a livello sistemico; in particolare tale azione si esplicherebbe a livello del SNC, portando all’ipotesi che il leaky gut possa contribuire alla manifestazione fenotipica dell’ASD (Julio-Pieper et al., 2014). Ad esempio una digestione anomala della caseina potrebbe determinare, tramite un’inappropriata attività oppioide a livello cerebrale, la manifestazione di sintomi comportamentali tipici degli ASD. Invero, la prevalenza di leaky gut sembra essere piuttosto considerevole tra gli ASD facendo supporre un nesso causale tra i due: uno studio piuttosto recente ha evidenziato la presenza di tale condizione nel 37% dei soggetti affetti dal disturbo, contro il 21% dei loro parenti di primo grado, il 5% nel gruppo di controllo costituito da adulti neurotipici e lo 0% nel gruppo di bambini a sviluppo tipico (De Magistris et al., 2010 ).
Per quanto riguarda il microbiota, soltanto recentemente si è iniziato a comprendere le sue fondamentali implicazioni: è stato dimostrato che i prodotti del metabolismo microbico intestinale siano in grado di influenzare lo stato metabolico, immunologico e persino comportamentale; ad esempio nello studio di Tillisch e colleghi del 2013 è emerso che modulando il microbiota intestinale è possibile modificare l’attività cerebrale in soggetti sani.
È possibile considerare il microbiota intestinale come fondamentale per garantire una sorta di omeostasi immunitaria necessaria affinché l’organismo non sviluppi disordini di tipo autoimmunitario, ovvero malattie che possono colpire qualsiasi sistema o organo, compreso il SNC.
Studi sperimentali su modelli murini resi microbiologicamente sterili hanno rivelato lo sviluppo di deficit nell’interazione sociale e di comportamenti ripetitivi, suggerendo così l’importanza del microbiota nella loro genesi (Desbonnet et al., 2014).
Su questa onda è stato ipotizzato come alterazioni del microbiota e della barriera intestinale possano contribuire alla genesi di patologie neurologiche e psichiatriche, specialmente se presenti nei primi mesi di vita. Questo ha portato a ipotizzare che l’uso di terapie capaci di prevenire o curare le alterazioni del microbiota possano avere un ruolo fondamentale anche nella cura dei soggetti con ASD, aprendo nuovi e inimmaginabili potenziali interventi (Collin et al., 2012). A sostegno di questa tesi sono stati condotti degli studi per valutare gli effetti dell’uso di antibiotici e probiotici in patologie neuropsichiatriche. Un recente studio ha valutato l’effetto della somministrazione di bacteroides fragile in un modello animale di ASD: esso ha prodotto effetti positivi sia a livello della barriera intestinale che sulle manifestazioni comportamentali tipiche degli ASD (Hsiao et al., 2013; De Theije et al., 2014).
Gli antibiotici, d’altra parte, sarebbero in grado, in caso di microbiota alterato, di mitigare lo stato di disregolazione cerebrale generato dal microbiota stesso e di ridurre di conseguenza i sintomi ASD (Wang e Kasper, 2014). Ad esempio è emerso come la somministrazione di vancomicina a soggetti affetti da ASD possa portare ad una riduzione della sintomatologia core, anche se nel breve periodo (Sandler et al., 2000).
La letteratura riguardo il tema è davvero molto eterogena, ma emerge chiaramente che garantire uno stato di benessere a livello intestinale sia cruciale per garantire il corretto sviluppo del SNC in particolare durante la fase gestazionale e la prima infanzia.
È dunque ragionevole pensare a un approccio multifattoriale alla cura degli ASD che comprenda anche l’intervento su eventuali problematiche intestinali e attraverso la modulazione del microbiota intestinale. Per questa ragione è fondamentale iniziare una campagna di sensibilizzazione poiché, a causa dei deficit comunicativi tipici degli ASD e di una scarsa conoscenza di questi problemi da parte della classe medica nei soggetti con autismo, la patologia gastrointestinale rimane spesso sottovalutata e di conseguenza non diagnosticata e non trattata.
Qualora un giorno riuscissimo a individuare soggetti geneticamente predisposti allo sviluppo di ASD, sarebbe possibile pensare ad una terapia preventiva probiotica capace di prevenire la manifestazione del disturbo anche attraverso la modulazione del microbiota intestinale.
 
Bibliografia
 
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   Wang, Y., & Kasper, L. H. (2014). The role of microbiome in central nervous system disorders. Brain, behavior, and immunity, 38, 1-12.