Neurochimica della Coscienza

Introduzione
Originariamente si pensava che la coscienza sorgesse in particolari regioni del Sistema Nervoso Centrale (SNC), come la formazione reticolare mesencefalica ed i nuclei talamici intralaminari; a tutt’oggi, sembra che essa sia generata dall’intero cervello, attraverso la sincronizzazione di imponenti network neuronali (Ward, 2011), quantunque alcune aree del SNC abbiano un ruolo chiave nell’integrazione anatomofunzionale da cui origina l’esperienza cosciente.
Basti pensare alla corteccia ed al talamo (figurato come la “mappa in miniatura” della corteccia), la cui complessità (ossia la capacità di integrare grandi quantità di informazioni) non può essere certo paragonata a quella del cervelletto o del corpo striato (Nieuwenhuys et al., 2007): esiste un elevato numero di circuiti a feedback intra-corticale, ed ogni area corticale è ulteriormente e vicendevolmente connessa ad un particolare nucleo talamico, considerato da Mumford (1991) una “lavagna attiva” su cui le aree corticali rappresentano i risultati delle loro continue computazioni nei processi di elaborazione delle informazioni.
Le funzionalità del sistema cortico-talamo-corticale dipendono non solo dalla struttura anatomica delle connessioni neuronali, ma anche da specifici parametri neurofisiologici e neurochimici.
A tutt’oggi si conoscono più di 50 neurotrasmettitori e neuromodulatori (cioè che agiscono come neurotrasmettitori, ma non si limitano alla fessura sinaptica, bensì si diffondono in tutto il fluido extracellulare circostante).
Uno dei primi neurotrasmettitori ad essere stati scoperti, coinvolto nella veglia e nel sonno caratterizzato da movimenti oculari rapidi (sonno REM), è l’acetilcolina (ACh).
Il glutammato (Glu) e l’ acido γ-aminobutirrico (GABA), inoltre, sono rispettivamente i principali neurotrasmettitori eccitatori ed inibitori e sono distribuiti in tutto il SNC.
I neuromodulatori influenzano talvolta le attività dei neuroni glutammatergici e GABAergici, sovrapponendosi alle loro stesse funzioni; hanno origine in specifici nuclei aventi connessioni diffuse con molteplici regioni cerebrali; i circuiti corrispondenti a queste ampie interconnessioni utilizzano non solo ACh, ma anche monoamine e neuropeptidi: tali sostanze chimiche modulano funzioni cognitive essenziali per la nostra coscienza.
Sistemi modulatori nella veglia e nel sonno
Nel 1949 Moruzzi e Magoun evidenziarono che la stimolazione della formazione reticolare troncoencefalica poteva dar luogo ad un’attività elettroencefalografica (EEG) di bassa ampiezza ed alta frequenza, caratteristica dello stato di veglia: oggi sappiamo che tale tracciato EEG corrisponde all’attivazione dei neuroni corticali, indicata anche dal ritmo γ sincronizzato a 40 Hz. Il meccanismo di base, attraverso cui il rilascio tonico e diffuso di neuromodulatori produce attivazione corticale, è il blocco dei canali del K+ localizzati sulle membrane cellulari dei neuroni corticali e talamici: tale blocco permette ai neuroni di rimanere in uno stato tonico depolarizzato, e di essere quindi pronti a scaricare (Nir e Tononi, 2010).
Il sistema reticolare attivante (Reticular Activating System, RAS) si estende dalla parte rostrale del ponte al mesencefalo ed all’ipotalamo posteriore: in particolare, resezioni del tronco cerebrale a livello rostromesencefalico causano perdita di consapevolezza (Saper et al., 2001). L’origine delle proiezioni talamiche è stata identificata nei nuclei tegmentali peduncolopontini e laterodorsali (PPT-LDT), a livello della regione caudale del mesencefalo e della zona rostrale del ponte (Hallanger e Wainer, 1988): questa popolazione di neuroni utilizza ACh e proietta topograficamente al talamo, inclusi i nuclei intralaminari (Berendse e Groenewegen, 1991), i nuclei di relay ed il nucleo reticolare (Saper et al., 2001).
L’attività dei neuroni PPT-LDT varia a seconda degli stati comportamentali. Durante la veglia tali neuroni, caratterizzati da un’attività a basso voltaggio e ad alta frequenza, e scaricano rapidamente; nel cosiddetto sonno ad onde lente (o slow wave sleepche riflette la profondità del sonno nonREM) pochi di questi neuroni sono ancora attivi; durante il sonno REM, infine, i neuroni PPT-LDT sono meno soggetti ad un’inibizione tonica monoamino-mediata ed iniziano a sparare rapidamente in modo molto simile a quanto accade nella veglia (Strecker et al., 2000).
Nonostante l’attività noradrenergica (che utilizza noradrenalina, NA) e serotoninergica (che utilizza serotonina, 5-HT) del ramo ipotalamico del RAS rappresenti la distinzione chiave tra la veglia ed il sonno REM, il sistema talamo-corticale, implicato nella coscienza, risulta attivato in entrambi tali stati comportamentali.
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Fig. 1. Il Sistema reticolare attivante (RAS)invia proiezioni dal tronco encefalico e dall’ipotalamo posteriore a tutto il prosencefalo. I neuroni (cerchi blu) dei nuclei tegmentali laterodorsali e peduncolopontini (LDT e PPT) inviano fibre colinergiche (che utilizzano acetilcolina, ACh) a più bersagli del prosencefalo, compreso il talamo. I nuclei monoaminergici (cerchi verdi) proiettano diffusamente su gran parte del prosencefalo, regolando direttamente l’attività corticale ed ipotalamica: i neuroni del nucleo tuberomammillare (TMN) contengono istamina (Hist), quelli dei nuclei del rafe dorsale (DR) serotonina (5-HT) e quelli del locus coeruleus (LC) noradrenalina (NA). I neuroni (cerchio rosso) del nucleo preottico ventrolaterale (VLPO), che favoriscono il sonno, contengono galanina (Gal) e GABA (Saper et al., 2001).
Sherin e collaboratori (1998) riportano due maggiori afferenze al TMN: una popolazione di neuroni diffusa nell’ipotalamo laterale ed un denso cluster di neuroni nel nucleo preottico ventrolaterale (VLPO). La scarica dei neuroni del VLPO sembra essere associata non tanto al livello di sonnolenza derivato dalla deprivazione di sonno, ma proprio alla produzione del sonno stesso: circa l’80% dei neuroni del VLPO contengono due tipici neurotrasmettitori inibitori, galanina (Gal) e GABA, che agiscono sia sui neuroni del locus coeruleus (LC), sia su quelli del TMN (Aston-Jones et al., 1991; Schonrock at al., 1991). La relazione tra il VLPO ed i maggiori gruppi neuronali monoaminergici sembra essere reciproca: il VLPO è innervato dagli assoni istaminergici del TMN, dai terminali noradrenergici del LC e da quelli serotoninergici dei nuclei del rafe dorsale (DR) mesencefalici (Chou et al., 2002). Da registrazioni su singoli neuroni del VLPO in sezioni ipotalamiche sembra che tali neuroni siano inibiti da NA e 5-HT (Gallopin et al., 2000); i neuroni del TMN contengono anche GABA e Gal che, parimenti, potrebbero inibire il VLPO (Airaksinen et al., 1992).
Queste ed altre evidenze neurochimiche hanno consentito di implementare un modello di mutua attivazione-disattivazione del sonno e della veglia tra il VLPO ed i maggiori sistemi di arousal, detto “flip-flop switch” (Saper et al., 2005): quando i neuroni del VLPO scaricano rapidamente durante il sonno, inibiscono le cellule monoaminergiche; similmente, quando i neuroni monoaminergici scaricano velocemente durante la veglia, inibiscono il VLPO, disinibendo così la loro stessa scarica. Queste due parti del circuito “flip-flop switch” creano un loop a feedback bistabile, avente cioè due possibili pattern di scarica stabili ed una tendenza ad evitare stati intermedi (Saper et al., 2001): tali proprietà sono molto importanti nella regolazione sonno-veglia, tant’è vero che deficit di questo meccanismo potrebbero portare a fluttuazioni instabili e brusche nello stato comportamentale di un soggetto, come avviene ad es. nella narcolessia.
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Fig. 2. Modello delle interazioni reciproche tra sonno e vegliaflip-flop”. Le vie inibitorie sono mostrate in rosso, le vie eccitatorie in verde. Il cerchio blu indica i neuroni LDT e PPT; le caselle verdi i nuclei monoaminergici, la casella rossa il VLPO. Le regioni monoaminergiche come TMN, LC e DR promuovono la veglia attraverso effetti eccitatori diretti sulla corteccia e l’inibizione dei neuroni del VLPO, che favoriscono il sonno. Durante il sonno, il VLPO inibisce le regioni di arousal monoamino-mediate attraverso proiezioni GABAergiche e galaninergiche. La maggior innervazione del TMN ha origine nel nucleo del VLPO, e gli input al LC ed al DR provengono in modo esteso soprattutto dal VLPO: siffatta inibizione del sistema eccitatorio monoaminergico disinibisce i neuroni del VLPO, stabilizzando ulteriormente il sonno. PPT e LDT contengono anche i neuroni colinergici che promuovono il sonno REM. L’esteso VLPO (eVLPO) potrebbe favorire il sonno REM, disinibendo il complesso PPT-LDT; i suoi assoni innervano gli interneuroni all’interno dei PPT-LDT, ma anche i neuroni monoaminergici che normalmente inibiscono le cellule che inducono il sonno REM nei PPT-LDT. I neuroni dell’orexina e dell’ipocretina (ORX) dell’area ipotalamica laterale (LHA) potrebbero ulteriormente stabilizzare lo stato comportamentale, aumentando l’attività dei neuroni monoaminergici e quindi mantenendo persistente l’inibizione dei neuroni che promuovono il sonno nel VLPO ed il sonno REM nei PPT-LDT. Le linee continue rappresentano i percorsi neuronali descritti nel testo. Le linee nere tratteggiate indicano le influenze delle regioni specifiche sugli stati comportamentali (Saper et al., 2001).
Il principale sistema neurochimico della nostra attività mentale è quello colinergico che promuove l’attivazione corticale di cui abbiamo precedentemente parlato, attraverso due principali vie di proiezione, l’una che passa dal talamo (nuclei intralaminari), l’altra dal prosencefalo basale (Nir e Tononi, 2010).
L’importanza del sistema colinergico, responsabile del meccanismo di alternanza sonno REM-sonno nonREM, è stata evidenziata fin dall’inizio degli anni ottanta da Hobson che esemplifica il sistema suddetto nel modello strutturale e dinamico di attivazione del sonno (Hobson, 1999): i neuroni PPT-LDT, nuclei a mediazione colinergica, e la regione pontina gigantocellulare (FTG), il cui mediatore rimane ancora sconosciuto, contengono le cellule REM-on; d’altra parte, i nuclei caudali bulbopontini (LC e DR), le regioni preottiche ed i nuclei talamici intralaminari contengono neuroni che mostrano un’attività notevole durante la veglia ed il sonno nonREM, fino a raggiungere un’attività minima durante il sonno REM (cellule REM-off). I due citotipi interagiscono continuamente tra di loro, producendo un’alternanza sonno REM-sonno nonREM: il primo è attivato dalla popolazione cellulare REM-on, la cui eccitabilità, minima nello stato di veglia, aumenta progressivamente durante il sonno nonREM e raggiunge i massimi livelli durante il sonno REM; la maggiore eccitabilità delle cellule REM-on è associata ad una maggiore disinibizione della popolazione cellulare REM-off.
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Fig. 3. Modello strutturale e dinamico. In A, struttura dell’interazione reciproca e bidirezionale: le cellule REM-on della formazione reticolare pontina sono eccitate dall’ACh o generano segnali eccitatori nei loro terminali sinaptici (o entrambe le cose). Le cellule REM-off rispondono a oppure utilizzano NA o 5-HT come neurotrasmettitori inibitori (o entrambi). Nel modello dinamico (B), durante la veglia, il sistema monoaminergico pontino (rappresentato dalla linea tratteggiata) è continuamente attivo ed inibisce il sistema colinergico pontino (rappresentato dalla linea continua); durante lo stato di sonno nonREM l’attività monoaminergica diminuisce, permettendo così l’aumento di quella colinergica. In C si osserva l’attivazione neuronale globale risultante da A e B (Hobson, 1999).
La modulazione colinergica subcorticale è attiva nella veglia e nel sonno REM, e conduce ad una sostenuta depolarizzazione dei neuroni corticali: in effetti, ACh agisce a livello corticale producendo un’influenza eccitatoria sui recettori muscarinici, mediante riduzione delle correnti di K+, bloccando sia la precoce componente dell’iperpolarizzazione lenta (Ca2+-dipendente) che segue il potenziale d’azione, sia quella tardiva (Ca2+-indipendente), e sembra essere mediata dalla corrente K+Na+-dipendente (Gottesmann, 2002). ACh, inoltre, impedisce il propagarsi della corrente M (corrente non-attivante selettiva per gli ioni K+) che è minimamente attiva nell’arresto dei potenziali d’azione e si accende lentamente con la depolarizzazione, agendo come un freno sulle scariche ripetitive (Nicoll et al., 1990). Questi processi attivanti sono vitali per la nostra coscienza, in quanto la loro assenza induce uno stato di coma.
La veglia è ulteriormente mantenuta grazie all’attività del Glu, di altre monoamine (NA, dopamina (DA) e 5-HT), dell’orexina/ipocretina (contenuta in alcuni neuroni dell’area ipotalamica laterale del TMN) e dell’istamina (Hist): lesioni sperimentali di nuclei istaminergici, contenuti nel TMN e nell’ipotalamo posteriore, conducono ad uno stato di sonnolenza ed abbassano la vigilanza; mentre microiniezioni di Hist o del suo agonista nel tegmento mesopontino producono un aumento dello stato di veglia (Lin et al., 1996).
Al contrario della veglia, durante il sonno REM, l’ACh è sola nel mantenere l’attivazione cerebrale, mentre i sistemi monoaminergici sono silenti. Queste osservazioni sembrano far luce su alcune caratteristiche tipiche dei contenuti onirici (Hobson, 1999). Alcuni esperti hanno rilevato che l’innervazione colinergica sia più forte nelle aree limbiche e paralimbiche piuttosto che nella corteccia prefrontale dorsolaterale (Baxter e Chiba, 1999): in effetti, nel sonno REM si assiste ad un significativo rilascio di ACh (associato a notevole attivazione corticale), eccetto che per la corteccia prefrontale dorsolaterale. È plausibile che tale massiccio rilascio colinergico sia responsabile dell’attività mentale presente durate il sonno REM, e che la disattivazione prefrontale possa spiegare i disturbi del processo di ragionamento e di pensiero tipici di questo stadio.
D’altra parte anche la modulazione dopaminergica sembrerebbe avere un ruolo significativo (Reader et al., 1979): il sogno diminuisce dopo leucotomie prefrontali sezionanti fibre dopaminergiche (Panksepp, 1985), ma aumenta con gli agonisti della DA (Solms, 2000).
Notoriamente il sogno è stato associato alla FTG (Hobson, 1999): questa regione appare generare influenze facilitanti sulla corteccia attraverso le onde ponto-genicolo-occipitali (PGO). Queste onde originano in area pontina, si estendono ai corpi genicolati laterali e quindi alla corteccia visiva, e sembrano responsabili dell’attivazione corticale presente durante il sonno REM (Jouvet, 1975): le onde PGO sono da molto tempo considerate le responsabili dell’induzione dell’imagery tipica dello stato di coscienza esperito nel sogno, da alcuni considerata il principale processo cognitivo che conduce alla consapevolezza del sé (Morin, 1998). Tali onde, così come specifici elementi del sonno REM, sembrano essere regolate dal GABA: ad es., negli stadi iniziali delle onde PGO, le cellule GABAergiche e glicinergiche possono inibire le cellule monoaminergiche, così da attivare quelle colinergiche generatrici delle onde PGO (Luppi et al., 1999; Pace-Schott e Hobson, 2002). Il ruolo inibitorio del GABA sul sonno REM potrebbe includere anche la diretta inibizione di questi stessi network pontini colinergici e delle onde PGO (Jones, 1991; Rye, 1997). L’influenza GABAergica è importante anche nell’inibizione dei network di arousal diencefalici e troncoencefalici, volti al mantenimento della veglia ed alla prevenzione del sonno nonREM (Pace-Schott e Hobson, 2002).
Nonostante la riduzione corticale di ACh, NA e 5-HT, anche nel corso del sonno nonREM i neuroni dopaminergici scaricano normalmente come nella veglia: ciò potrebbe spiegare la presenza di resoconti di attività mentale dopo risveglio da sonno nonREM (Nielsen, 2000) e di brevi picchi EEG simili a quelli che affiorano durante lo stato di veglia. Quest’ultimo fenomeno sembrerebbe comprovare la presenza di piccoli “sprazzi di coscienza” anche durante il sonno profondo.
Il sonno e la veglia si associano non solo alla modificazione dell’attività nervosa, ma anche a modificazioni dell’espressione genica.
Durante la veglia sono più espressi geni (Arc, BDNF, NGFI-A, P-CREB) che codificano per proteine in grado di sostenere un incremento dell’attività sinaptica eccitatoria e dello stress cellulare nell’ambito del SNC. Il potenziamento a lungo termine dell’efficacia sinaptica comporta il rilascio corticale (da parte del LC) di NA che si mantiene elevata durante la veglia e si abbassa durante il sonno (Nir e Tononi, 2010).
D’altra parte, esistono molti geni espressi maggiormente durante il sonno, coinvolti nel consolidamento delle sinapsi e nella depressione dell’attività sinaptica: studi scientifici mostrano un ruolo causale delle oscillazioni lente (quali quelle del sonno nonREM), sorgenti nella corteccia prefrontale, nel consolidamento delle memorie ippocampo-dipendenti responsabili della nostra coscienza (Marshall et al., 2006). Un possibile meccanismo potrebbe coinvolgere il forte influsso di ioni Ca2+, mediato dall’attività dei cosiddetti fusi del sonno (oscillazioni di ampiezza crescente e decrescente con una frequenza di 12/14 Hz) nelle cellule piramidali neocorticali (Shu et al., 2006). Inoltre, sembra che anche la stessa ripetuta attività di scarica dei fusi del sonno possa innescare il potenziamento a lungo termine delle sinapsi della neocorteccia (Rosanova e Ulrich, 2005).
Sistemi modulatori ed effetti farmacologici
Le disfunzioni dei maggiori sistemi neurotrasmettitoriali presenti in natura, correlate con i farmaci e con gli stati cerebrali patologici, sono associate ad alterazioni della coscienza.
Studi farmacologici dimostrano che antagonisti dei recettori colinergici muscarinici inducono allucinazioni e riducono il livello della consapevolezza; mentre i recettori colinergici nicotinici sono implicati nel meccanismo di azione degli anestetici: questi ultimi non alterano la coscienza tutti nello stesso modo, ma agiscono su vie sinaptiche differenti all’interno dei network neuronali alla base della vigilanza, dell’apprendimento e della memoria (Perry et al., 1999).
Questa differenziazione si risolve in stati qualitativi diversi. La ketamina, ad es., diversamente da altri anestetici, non potenzia i recettori GABAa ed induce uno stato di inattenzione piuttosto che di inconsapevolezza del mondo circostante: probabilmente ciò avviene attraverso l’azione dei recettori NMDA (recettore postsinaptico del Glu implicato nella plasticità cerebrale e nel consolidamento della memoria) e dei recettori nicotinici (Perry et al., 2002).
Sembra che il meccanismo biochimico dell’anestesia generale sia favorito dall’iperpolarizzazione dei neuroni talamo-corticali (Alkire et al., 2000): tale fenomeno non solo sopprime l’attività dei neuroni, ma disturba anche la loro abilità di scaricare sincronicamente gli uni con gli altri e con i neuroni corticali.
In una revisione della letteratura sull’argomento, Alkire e Miller (2005) hanno evidenziato la criticità del talamo in quanto sito comune dell’azione anestetica, confermando così la sua rilevanza per il funzionamento “normale” della nostra coscienza: in effetti, ben 8 differenti agenti anestetici hanno mostrato di aver in comune la soppressione del metabolismo talamico e troncoencefalico reticolare (Ward, 2011).
La corteccia sensoriale ha dimostrato di essere sensibile agli stimoli anche sotto l’effetto di grandi dosi di anestetici (ad es. desflurano), quantunque la risposta sostenuta risulti compromessa, presumibilmente a causa dell’interruzione del loop talamo-corticale e cortico-corticale (Hudetz et al., 2009).
Per concludere, studi relativi agli effetti degli anestetici sul talamo affermano che una delle attività talamiche potrebbe comprendere anche una lettura dell’attività corticale globale (Alkire et al., 2008): tale ipotesi convergerebbe con la proposta attività computazionale della corteccia sui contenuti della coscienza (Mumford, 1991), inclusi quelli relativi al Sé, della cui conoscenza il talamo rappresenta il locus critico.
Al contrario degli anestetici, la rilevanza dei neurolettici nella coscienza rappresenta un fenomeno clinico: basti pensare alla cosiddetta Sindrome Neurolettica Maligna (contraddistinta tipicamente da rigidità muscolare, febbre, instabilità autonomica e alterazioni cognitive, come i deliri) ed alle gravi reazioni da ipersensibilità ai neurolettici, che occorrono, ad es., nella Demenza a corpi di Lewy (DLB), ove il comun denominatore dei disturbi clinici sembra essere il blocco dopaminergico (Perry et al., 2002).
Sistemi modulatori nei disturbi neurodegenerativi e psichiatrici
I sistemi modulatori sembrano rivestire un ruolo importante anche in molti disturbi neurodegenerativi e psichiatrici. La DA, unico neurotrasmettitore monoaminergico funzionante durante il sonno REM, risulta disfunzionante in pazienti psicotici, soprattutto in pazienti schizofrenici (Gottesmann, 2002).
In soggetti normali, quando il tono dopaminergico aumenta, ad es. sotto influenza di anfetamine (Pehek, 1999), possono sopraggiungere incubi (Thompson e Pierce, 1999), preludio ai disturbi psicotici acuti e/o cronici (Buffenstein et al., 1999). Al contrario, quando nei pazienti schizofrenici con la somministrazione di neurolettici l’azione dopaminergica diminuisce, il delirio e le allucinazioni svaniscono (Gottesmann, 2002). Infatti, mentre un ridotto livello dopaminergico nella corteccia prefrontale è spesso associato ai sintomi negativi della schizofrenia - come affettività piatta, perdita motivazionale, povertà di linguaggio, ridotta attenzione (Andreasen et al., 1990), generalmente un aumento di DA nel nucleo accumbens è ritenuto responsabile dei sintomi positivi - come allucinazioni, illusioni, ecc. - riscontrati anche nell’attività mentale esperita durante il sonno REM. Pertanto, l’aumento corticale di DA durante il sonno REM potrebbe spiegare l’assenza dei sintomi negativi tipici della schizofrenia durante il sogno (Kawahara et al., 2001); d’altra parte, l’aumentato rilascio di DA nel nucleo accumbens si potrebbe associare ai sintomi positivi simil-psicotici (Tassin, 1996) che occorrono anche durante l’attività onirica.
Anormalità del tono dopaminergico cerebrale sono correlate anche con alcune malattie neurodegenerative.
Nel Morbo di Parkinson la degenerazione delle cellule dopaminergiche della via nigrostriatale può ingenerare disturbi della memoria di lavoro e comportamenti psicotici (Perry et al., 1999).
Nella Demenza di Alzheimer (AD) alterazioni del funzionamento dopaminergico possono contribuire in parte ai disturbi di coscienza. Invero nei soggetti con AD risultano fortemente ridotti anche biomarker associati all’attività serotoninergica, la cui disfunzione è implicata nei disturbi psicotici e nei disturbi dell’umore (Zweig et al., 1988). Né si dimentichi,peraltro, che molti studi psicofarmacologici supportano l’ipotesi di una preponderante disfunzione colinergica nell’AD (Lemstra et al., 2003), dovuta principalmente alla perdita di innervazione colinergica, piuttosto che alla riduzione nella ricettività postsinaptica degli effetti del rilascio di ACh (Coyle et al., 1983; Lemstra et al., 2003): nell’AD si assiste aperdita progressiva della memoria dichiarativa (più che di quella implicita o procedurale) associata con l’ipoattività delle proiezioni colinergiche all’ippocampo ed alla corteccia.
La riduzione dell’attività neocorticale ACh-correlata sembra rappresentare il substrato biochimico delle allucinazioni visive esperite da soggetti con DLB; peraltro, la perdita dei neuroni colinergici del nucleo peduncolopontino (PPN) che controlla il sonno REM, contribuisce alle anormalità ipnografiche (Perry et al., 1999).
Molti medicinali attualmente in commercio mirano ad alleviare i sintomi cognitivi e non, modulando il sistema colinergico: tali effetti farmacologici potrebbero essere correlati con cambiamenti nello stato di coscienza. L’ACh aumenterebbe l’attività dei circuiti implicati nella nostra coscienza, promuovendo l’interazione tra la proteina 2 microtubulo-associata (MAP2) ed i microtubuli stessi (Woolf, 1997).
Certamente, una maggiore conoscenza delle interazioni tra ACh ed altri neurotrasmettitori, come il Glu ed il GABA, che controllano il prosencefalo basale ed i neuroni PPT potrebbe aiutare a svelare compiutamente i correlati neurochimici della coscienza e, di conseguenza, anche migliorare il trattamento farmacologico delle malattie neurodegenerative.