Sleep Slow Oscillation (SSO): nuove frontiere della psicofisiologia del sonno. Parte 1

Jacopo Agrimi e Andrea Zaccaro
Sleep Slow Oscillation (SSO): definizione e prime interpretazioni
Nel 1993 un cambiamento di paradigma teorico-sperimentale ha caratterizzato la storia della fisiologia del sonno e delle sue funzioni: Mircea Steriade, Igor Timofeev e Florin Amzica identificarono che le fasi di sonno profondo sono sostenute da uno specifico comportamento cellulare.
Nel suo lavoro del 1993, tramite registrazioni intracellulari in vivo nel gatto, Mircea Steriade ha mostrato che nel sonno profondo NREM  i neuroni corticali, siano essi eccitatori o inibitori, presentano un’oscillazione del potenziale di membrana, caratterizzato da fasi di silenzio elettrico (iperpolarizzazione profonda o downstate, tra -80 e -84 μV) alternate a fasi di attività di scarica (depolarizzazione o upstate) sovrapponibili in termini di coerenza spazio-temporale a quelle di comune riscontro nella veglia o nel sonno REM. Questo comportamento, definito da Steriade “Oscillazione Lenta” (<1Hz), rappresenta il fenomeno cellulare alla base di tutte le attività a bassa frequenza del NREM, come ad esempio le onde delta ed i complessi K (risposta corticale ad uno stimolo sensoriale simile ad un’oscillazione lenta, tipica dello stadio 2 del sonno) (Loomis et al. 1937).
La SSO è caratterizzata da una prima fase di profonda iperpolarizzazione (downstate) durante la quale i neuroni corticali sono virtualmente silenti, che è seguita da depolarizzazione della membrana (upstate). (Steriade et al. 1994, 2001, 2003a, 2003b).
Questo fenomeno contribuisce in modo significativo alla determinazione della Slow Wave Activity(SWA), ovvero la frequenza principale (0.5-4Hz) che caratterizza il sonno NREM stadi 3 e 4 (detti anche Slow Wave Sleep- SWS) e, più marginalmente, lo stadio 2 del sonno (Fig. 1)
 
figura sonno 1
 
Fig. 1. Steriade 2004, Registrazioni intracellulari da neuroni corticali e talamici nel gatto sotto anestesia: le due immagini mostrano le oscillazioni lente ed i fusi del sonno combinati tra loro, nel pannello di sinistra osserviamo una registrazione elettroencefalografica dei neuroni corticali dell’area 4 ed una registrazione intracellulare dai nuclei del talamo ventrolaterali. L’onda lenta negativa della frequenza circa di 0,9 Hz è seguita da una sequenza di fusi del sonno della frequenza di 10 Hz.
Come descritto fin quasi dalla sua scoperta, la SSO si caratterizza per una “coalescenza” con ritmi rapidi EEG, dall’attività sigma (12-16 Hz) tipica dei fusi del sonno fino all’attività gamma (superiore ai 30 Hz) tipica delle funzioni cognitive/emotive (Steriade et al. 1993; Massimini et al. 2004; Tononi et al. 2006; Gemignani et al. 2012; Menicucci et al. 2009; Born e Rasch 2013). L’ipotesi più affascinante relativa a questa coalescenza slow-fastè che i ritmi rapidi giochino un ruolo nell’indurre fenomeni di consolidamento delle tracce mnestiche acquisite in veglia (Sejnowski e Destexhe 2000).
Prime ipotesi topologiche e dinamiche: la Sleep Slow Oscillation viaggia attraverso il mantello corticale
Si deve al nostro paese un notevole passo in avanti nell’interpretazione del fenomeno SSO. Il lavoro di Marcello Massimini del 2004 rappresenta infatti una pietra angolare negli studi sull’attività lenta, in continuità con i risultati di Steriade. Nello studio del 2004 Massimi si interroga sulla natura del fenomeno SSO: se si tratti di un’onda globalmente sincrona o se, al contrario, viaggi attraverso la corteccia con un preciso sito di origine ed un altrettanto preciso percorso.
Il primo risultato che emerse confermava che la SSO non compare né nello stato di addormentamento, né durante il REM, ma sporadici episodi potevano essere riscontrati in stadio 2, sotto forma di complessi K. Inoltre, con l'approfondirsi del sonno in stadio 3 e 4 il fenomeno aumenta decisamente. Dalla fig. 2, estratta dal lavoro di Massimini, emerge con chiarezza che la SSO, seppur caratterizzata da una distribuzione globale sullo scalpo, è rintracciabile in maniera nettamente più marcata nelle regioni frontali e parietali. Come emerge dalla figura 2 (C e D) gli elettrodi in cui è maggiore la possibilità di rintracciare l'oscillazione lenta sono, secondo la media, quelli anteriori corrispondenti ai lobi frontali. Al contrario i canali dove vi è la minima probabilità sono ubicati nelle aree temporali e occipitali. La parte più intrigante del lavoro riguardava però lo studio delle latenze tra l'occorrenza dell'onda nei vari elettrodi. In particolare il tempo di occorrenza della comparsa del picco negativo venne rilevato elettrodo per elettrodo e sovrapposto. Il risultato emerge in maniera chiara dalla figura 3 (A) in cui, sovrapponendo i segnali provenienti da tutti gli elettrodi in un singolo ciclo di SSO, emerge lo shift dovuto ai diversi tempi di occorrenza. La figura 3 (B) illustra la disposizione spaziale dei ritardi tra i picchi negativi del medesimo ciclo di SSO a partire dall'origine indicata dall'asterisco rosso. Si osserva che il gradiente di tali ritardi aumenta con progressione regolare dalle aree frontali sinistre alle parietali destre. Da qui l’ipotesi secondo cui la SSO non fosse un evento locale e globalmente sincrono, ma come piuttosto viaggiasse attraverso lo scalpo seguendo percorsi riproducibili a patterns di attivazione corticale della veglia.
 
fig2
 
 
Fig. 2 Massimini et al. 2004 Ogni oscillazione lenta influenza diversi sottoinsiemi di canali.
"A" mostra la distribuzione del numero dei canali investiti da un ciclo di oscillazione lenta che si presenta durante un'ora di sonno di un soggetto. La maggior parte dei cicli è stato riscontrato circa in 50 elettrodi. Le frecce rosse indicano il numero dei canali influenzati dai tre cicli di oscillazione lenta rappresentati in "B", dove la posizione degli elettrodi sollecitati (punti rossi) è mostrata rispetto alla MRI individuale in 3D. Da notarsi che ogni onda agisce su un sottoinsieme di canali che variano sia in numero che in posizione. "C", la “detection density map” illustra la probabilità di individuare l'oscillazione lenta. Quasi il 70% delle oscillazioni lente sono state individuate nelle regioni fronto-centrali, mentre gli elettrodi parietali ed occipitali hanno rilevato poche o nessuna oscillazione lenta. in "D", le posizioni sullo scalpo dei sistemi di 10-20 elettrodi rappresentati sulla mappa in 2D di "C" sono proiettati sulla MRI in 3D dello stesso soggetto. L'area gialla nella figura più a sinistra include gli elettrodi con la più alta probabilità di rilevare l'oscillazione lenta. Le proiezioni corticali di questi elettrodi corrispondono alle aree 6, 8 e 9. Le cortecce temporale ed occipitale hanno una bassa probabilità di detezione (<10%)
 
figura sonno 2
 
Fig. 3 Massimini et al. 2004, ogni ciclo di oscillazione lenta si propaga come una “traveling wave.”
"A" mostra i segnali registrati dai canali investiti da un singolo ciclo di oscillazione lenta disposti dal punto più alto (top) al punto più basso (bottom) secondo il ritardo del picco negativo. Da notare che l'oscillazione lenta non è precisamente sincronizzata in tutti i canali e che può essere misurata una continua distribuzione di intervalli di tempo. La larghezza dell'area rossa rappresenta il ritardo massimo (120 msec) dal picco negativo dal punto top del tracciato, al picco negativo al punto bottom del tracciato. "B" raffigura la distribuzione spaziale dei ritardi sulla “delay map”. Un asterisco rosso segnala la posizione del canale con ritardo pari a zero (l'origine). Le linee blu che partono dall'origine rappresentano le streamlines calcolate sul campo del vettore dei ritardi. L'oscillazione lenta origina localmente e si propaga ordinatamente al resto dello scalpo come una “traveling wave”. In "C" gli stessi segnali di "A" sono sovrapposti.
Sempre i dati dello stesso lavoro testimoniavano come successivi cicli di SSO occorressero in siti di origine differenti e con diversi patterns di diffusione.
Tuttavia una mappa precisa delle streamlines dell'onda e dei punti di origine di quest'ultima mostrava come gli elettrodi anteriori fossero investiti con una frequenza assai maggiore rispetto ai temporali e agli occipitali e come la direzione dell'onda fosse con più probabilità fronto-occipitale. In particolare i siti di origine risultavano essere collocati nell'area di transizione tra la corteccia frontale dorsolaterale e orbitale (Fi. 4 A,B,C,D)
 
figura sonno 3
 
Fig 4 Massimini et al. 2004, le oscillazioni lente originano più frequentemente nelle regioni anteriori e si propagano in una direzione antero-posteriore.
“A” espone la mappa delle streamlines dalla prima ora di sonno in un soggetto (le oscillazioni lente che influenzano meno di 20 canali sono escluse). La grandezza di ogni punto è direttamente proporzionale al numero dei cicli originati da ogni elettrodo. Da notarsi che virtualmente è possibile qualsiasi schema di origine e di propagazione, sebbene gli elettrodi anteriori tendano a dar luogo a più oscillazioni lente e le streamlines che si spostano nella direzione antero-posteriore siano più numerose. In “B” è segnalata la probabilità di ogni elettrodo di essere l’origine di un’oscillazione lenta per ottenere una mappa di densità di origine. I punti con un’alta densità di origine sono stati individuati nelle regioni anteriori dello scalpo. La mappa del ritardo medio mostrata in “C” riflette la direzione anteroposteriore prevalente della propagazione dell’oscillazione lenta. “D” rivela che gli elettrodi con la più alta probabilità di essere l’origine si trovano in una regione dello scalpo situata al di sopra della transizione fra la corteccia dorso-laterale e l’orbitofrontale.
Precedenti registrazioni intracellulari effettuate in animali anestetizzati mostravano una sostanziale mancanza di sincronizzazione delle SSO sulla corteccia (Amzica e Steriade 1995a; 1995b). In sintesi il lavoro di Massimini spiegava tale desincronizzazione non come occorrenza casuale delle SSO, bensì come una propagazione ordinata dell'onda attraverso lo scalpo. Risultava ancora ignoto il meccanismo alla base della determinazione del sito di origine dell'onda al cominciare di ogni nuovo ciclo, ma era plausibile ipotizzare che le sorgenti del fenomeno fossero collocate laddove, durante il giorno, si era accumulata maggiore forza sinaptica.
In più, secondo Steriade, la propagazione della SSO sarebbe mediata da connessioni cortico-corticali come suggerito dal fatto che l'onda sussiste anche in presenza di resezione del talamo ed è interrotta dalla disconnessione chirurgica o farmacologica delle connessioni intracorticali.
A sostegno della tesi di Massimini, secondo cui il sito d'origine della SSO sarebbe eminentemente frontale, vi sono studi sul flusso sanguigno che indicano che quest'ultimo sarebbe molto più basso proprio nelle regioni frontali (Braun et al., 1997). Pare interessante riportare anche gli studi di Horne (1993) secondo cui la totale deprivazione di sonno indurrebbe sintomi molto simili a quelli di pazienti con lesioni orbito-frontali. Nella seconda parte seconda di questa revisione sull’oscillazione lenta del sonno saranno illustrati gli ultimi studi (dal 2009) sulla morfologia ed le dinamiche del fenomeno che hanno gettato nuova luce anche sul suo ruolo funzionale.
Bibliografia
Amzica F, Steriade M (1995a) Short- and long-range neuronal synchronization of the slow (1 Hz) cortical oscillation. J Neurophysiol 73:20–38.
Amzica F, Steriade M (1995b) Disconnection of intracortical synaptic linkages disrupts synchronization of a slow oscillation. J Neurosci15:4658–4677
Braun AR, Balkin TJ, Wesenten NJ, Carson RE, Varga M, Baldwin P, Selbie S, Belenky G, Herscovitch P (1997) Regional cerebral blood flow throughout the sleep-wake cycle. Brain 120:1173–1197
Feinberg J. (1974) Changes in sleep cycle patterns with age. J Psychiatr Res:283-306
Gemignani, A., Laurino, M., Provini, F., Piarulli, A., Barletta, G., d'Ascanio, P., Bedini, R., Lodi R., Manners, D.N., Allegrini, P., Menicucci, D., Cortelli, P., (2012) Thalamic contribution to sleep slow oscillation features in humans: a single case cross sectional EEG study in fatal familial insomnia. Sleep Med. 13 (7), 946–952
Horne JA (1993) Human sleep, sleep loss and behaviour. Implications for the prefrontal cortex and psychiatric disorder. Br J Psychiatry 162:413–419
Loomis, A.L., Harvey, E.N., Hobart, G.A., 1938. Distribution of disturbance-patterns in the human electroencephalogram, with special reference to sleep. J. Neurophysiol, 413-430
Massimini et al. (2004), The Sleep Slow Oscillation as a Traveling Wave. J Neurosci. Aug 4;24(31):6862-70
Menicucci D, Piarulli A, Debarnot U, D’ascanio P, Gemignani A (2009) Functional structure of spontaneous sleep slow oscillation activity in humans; PLoS One Oct 26;4(10):e7601
Sejnowski e Destexhe A (2000), Why do we sleep? Brain Research, Volume 886, Issues 1–2, 15 December 2000, Pages 208–223
Steriade M, Contreras D, Amzica F (1994) Synchronized sleep oscillations and their paroxysmal developments. Trends Neurosci 17:199–208.
Steriade M, Nunez A, Amzica F (1993a) A novel slow (<1 Hz) oscillation of neocortical neurons in vivo: depolarizing and hyperpolarizing components. J Neurosci 13: 3252–3265
Steriade et al. (1993b) Intracellular analysis of relations between the slow (< 1 Hz) neocortical oscillation and other sleep rhythms of the electroencephalogram. J Neurosci.
Steriade M, Timofeev I, Grenier F (2001) Natural waking and sleep states: a view from inside neocortical neurons. J Neurophysiol 85:1969 –1985.
Tononi G, Cirelli C (2006) Sleep function and synaptic homeostasis. Sleep Med Rev 10: 49–62.